Conosciuta in passato con i nomi di Sancta Maria De Balneo o Sancta Maria ad Balneum la località è stata abitata fin dai tempi più remoti come testimoniano i numerosi reperti archeologici di epoca preistorica (cuspidi di frecce, lamelle, cocci di ceramica e altro) rinvenuti nella vicina "Grotta del Fico".

Probabilmente si sviluppa inizialmente come un piccolo borgo di pescatori abitato in seguito anche dai Messapi e Romani. Riferibili al periodo messapico sono le numerose tombe scavate nella roccia rinvenute sulle alture appena fuori il centro abitato. Nel 272 a.C. Santa Maria, cadde, come tutto il Salento, sotto il controllo dei Romani che qui realizzarono il porto “Emporium Nauna” gli edifici termalicon le vasche per i bagni.

Nel XII secolo era presente a Santa Maria l'importante dimora dei Cavalieri Teutonici costituita da un'abbazia e un grande monastero. Per questo motivo la cittadina fu anche un importante luogo di sosta per i pellegrini provenienti dalle crociate.

Nel medioevo, dopo ripetuti attacchi e saccheggi da parte di pirati e Saraceni, venne progressivamente abbandonata. I Saraceni distrussero gli edifici, la chiesa, gli impianti termali e le vasche. Anche i Veneziani dopo la caduta di Gallipoli nel 1484, infierirono sulla città. Gli abitanti superstiti si rifugiarono nei paesi dell'entroterra.

Nel XVI secolo, Carlo V nell'ambito del programma di difesa delle coste, fece costruire la torre del Fiume di Galatena, per difendere le sorgenti di acqua dolce presenti a Santa Maria, fonte di approvvigionamento per i pirati.

Dopo secoli di completo abbandono nella zona, a poche centinaia di metri dal mare, cominciarono a sorgere splendide residenze signorili, utilizzate soprattutto come residenze estive da parte delle famiglie nobiliari.

La ricostruzione vera e propria inizia però solo sul finire del XIX secolo ad opera di alcuni cittadini dalla vicina Galatone, che decisero di attrezzarla a località balneare e di villeggiatura.

Tra il 1943 e il 1947, l'esercito Alleato decise di ospitare a Santa Maria al Bagno e nei suoi paraggi oltre centomila Ebrei scampati ai campi di sterminio nazisti e in viaggio verso il nascente Stato di Israele. Qui alcuni edifici vennero “convertiti” alle nuove esigenze. In una casa nella piazzetta venne ospitata la Sinagoga e nella masseria “Mondonuovo” venne realizzato il kibbutz “Elia”. Tra i numerosi ospiti figuravano anche i nomi di Ben Gurion, Moshe Dayan, Dov Shilansky e Golda Meir.

Per l'ospitalità dimostrata, il 27 gennaio 2005, il Presidente della Repubblica Carlo Azeglio Ciampi ha conferito alla città di Nardò, la Medaglia d'Oro al Merito Civile.

A testimonianza di quel periodo restano ancora tre murales realizzati da alcuni deportati ed in particolar modo da Zivi Miller. Questo ha dato spunto alla realizzazione del Museo della Memoria e dell'Accoglienza, che è stato inaugurato il 14 gennaio 2009, dove oltre ai murales si trova tutto il materiale storico concernente il periodo proveniente dall'archivio storico dell'APME - Associazione Pro Murales Ebrici di Santa Maria al Bagno e dal Comune di Nardò, con annessa biblioteca, emeroteca e documentazione visiva e multimediale.

Negli ultimi anni il centro è abitato stabilmente anche nel periodo invernale.